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Verso il secondo millennio la civiltà calcalitica si stabilì nell’area, dando vita ai primi rudimentali oggetti metallici. Numerose sono state le scoperte archeologiche pervenute le quali ci confermano la tradizione sia militare e che della caccia delle popolazioni che un tempo abitavano la regione di Avignone; tra i vari ritrovamenti assume particolare importanza quello di un monolito antropomorfico (nella forma di un uomo) scoperto nel 1961 e oggi esposto nel Museo di Calvet.

I secoli successivi sono caratterizzati dai contatti delle tribù dell’area con i paesi del mediterraneo, attraverso le vie di comunicazione del fiume Rodano che attraversando la Svizzera riusciva a servire le regioni dell’Italia e i mercanti Etruschi, nonchè i Greci e i Fenici.

Ingeniosamente il fiume venne servito di piccole fortificazione chiamate ‘Oppidum’ che servivano anche da silos e magazzino per le merci in transito.

Verso i 500 a.c. l’originale stanziamento si espande notevolmente intorno a uno degli Oppidum, presso un dirupo che non servì tuttavia a prottegere la popolazione dagli attacchi delle tribù celto-liguri, i Caveres.

Nello stesso periodo storico i fenici fondarono Marsiglia (allora Massilia) mentre nel IV secolo a.c. i coloni provenienti dalla Grecia e stanziatesi nell’aerea marsigliese incominciarono i primi contatti con le cittadine di Avignone e Cavaillon, contatti che portarono un ulteriore sviluppo negli scambi commerciali nel sud della Francia.

Il nome della città risale a circa il VI secolo a.c., quando sotto i Romani con il nome di Avenio, Avignone viene governata sotto il protettorato di Augusto, divenuta poi colonia latina sotto Claudio e cittadina romana sotto Adriano.

Nell'alto medioevo la città si sviluppò ulteriormente sotto i Burgundi, ultima importante invasione di origine barbara, sino alla metà dell’VIII secolo.

I Saraceni entrarono in Avignone, e Arles, nel 734-735 per poi esserne cacciati da Carlo Martel nel 737. Avignone divenne quindi proprietà dei Franchi.

Nel X secolo Avignone fu gonvernata da un conte e da un vescovo da lui nominato.

Nell’XI secolo la città divenne base logistica del sud della Francia trovandosi nella via commerciale tra l’Italia e la Spagna.

Nel XII divenne comune indipendente, sotto la protezione vescovile.

Alleata di Tolosa fu presa dal re Luigi VIII di Francia nel 1226, all'inizio della crociata contro gli Albigesi, periodo in cui furono distrutte le sue importanti mura.

 Nel 1251 la città entrò a far parte dei domini del duca di Angiò, conte di Provenza, e Alfonso di Poiters, conte di Tolosa, fratelli del Re Luigi. Nel 1290 Carlo II di Angiò diventa unico governatore di Avignone e Re di Napoli.

Nel XIV secolo la città si riprese dalle vicissitudini dei secoli precedenti edificando diverse infrastrutture e crescendo demograficamente (circa 4000-6000 abitanti).

Il XIV secolo avignonese è conosciuto soprattutto per il suo periodo papale, per il quale Avignone viene anche denominata ‘Città dei Papi”.

Fonti storiche citano che già da tempo durante la seconda metà del secolo XIII il papato resiedeva fuori Roma, in genere a Lione (Innocente IV, 1245-1251).

Tuttavia le stesse fonti citano che la scelta di Avignone come permanente residenza papale fosse di origine politica (ricordiamo che in passato la politica e la Chiesa cattolica erano strettamente e vistosamente legate) dovuta alla rivalità crescente tra le diverse congregazioni politiche e allo scisma d’oriente e d’occidente tra la chiesa cattolica e quella ortodossa.

Così nel 1305, il papa di origine francese Clemente V spostò la sede del papato ad Avignone, rendendo possibile l'ingerenza dei sovrani francesi nella politica pontificia e dando ad Avignone quelle potenti vestigia per la quale è oggi conosciuta.

La città crebbe in importanza con un notevole aumento demografico arrivando a circa 40.000 abitanti e uno sviluppo architettonico mai vista prima di allora, sia con la costruzione del magnificente Palazzo Papale sia con l’edificazione di diversi altri palazzi residenziali e monumenti gotici.

Il settimo Papa di Avignone Gregorio XI, motivato da disordini e rivolte dello stato pontificio e dalle vicissitudini della Francia nella guerra contro l’Inghilterra, decise di ristabilire la sede papale a Roma nel 1377.

Il ritorno della sede papale a Roma fu tuttavia la premessa del grande Scisma d'Occidente, causato da conflitti politici e religiosi che divisero il mondo cattolico fra il 1378 ed il 1417. Lo scisma fu portato dal non riconoscere da parte dei francesi l’elezione in Roma dell’italiano Urbano VI e alla conseguente loro indipendente elezione di  Clemente VII il quale fece di Avignone la propria sede pontificia.

Lo scisma durò sino al 1409 anno in cui Benedetto XIII di Avignone (successore di Clemente VII) ne divenne ultimo papa costretto ad abbandonare i propri poteri dalla popolazione della città.

Alla partenza dei papi, la città continuò a fare parte dello Stato della Chiesa venendo governata da un legato pontificio e da vice-legati. La popolazione si riduce a circa 15.000 abitanti ma essendo un enclave straniero in Francia beneficiò di un notevole ruolo in campo commerciale e finanziario.

Nel 1791, durante la rivoluzione francese, la città votò per l'adesione alla Francia, ufficializzata nel 1797 dal Trattato di Tolentino che portò alla unificazione delle, sino ad allora in lotta, fazioni di Avignone e della pontificea contea Venassina.

L’arrivo di Napoleone portò un periodo di pace nella regione di Avignone e l’inizio di una ripresa economica anche se tuttavia il regime imperiale rimase abbastanza impopolare.

Nel XIX secolo Avignone divenne capoluogo di una regione prevalentemente agricola ma anche intelletuale che culminò con l'assegnazione a Frédéric Mistral del premio Nobel per la letteratura nel 1904.

Nel XX secolo Avignone fu occuppata dalla Germania nazista dal 1942 al 1944.

Dal dopo guerra in poi la città è testimone di un notevole sviluppo economico sopratutto per via del turismo il quale si concentra in particolare sulle antiche bellezze storiche della Cittadella Papale e sulla nascita culturale del Festival del Teatro da parte di Jean Villar nel 1946.