Lo Studio generale cagliaritano venne inaugurato nel 1626 con decreto del re Filippo IV (allora la Sardegna apparteneva alla corona spagnola). Lo stesso anno il magistrato civico promulgò le costituzioni che prevedevano che l'amministrazione dell'ateneo fosse affidata a un rettore coadiuvato da un provvisore generale, un sindaco, un clavario e un segretario, dai collegi delle Facoltà di teologia, giurisprudenza, medicina e filosofia, e dal corpo accademico costituito dall'unione dei collegi.

La profonda crisi economica che investì la Sardegna alla metà del 1600 non consentì allo Studio generale di consolidarsi. Una ripresa si ebbe solamente a partire dalla seconda metà del XVIII secolo, grazie all'intensa attività del ministro Bogino che, tra le altre riforme, attuò una serie di provvedimenti volti a risanare economicamente e amministrativamente l'istituto e a riorganizzare e rilanciare gli studi universitari.

Nel frattempo la Sardegna era diventata un regno sotto la casa Savonia. L'Università fu ricostituita su nuove basi con la bolla del 12 luglio 1763 di papa Clemente XII, col regio diploma del 28 giugno 1764 e col pregone viceregio del 16 agosto 1764, contenente le nuove costituzioni che prevedevano l'affidamento della direzione e dell'amministrazione a un organismo collegiale denominato Magistrato sopra gli studi. Esso era composto dall'arcivescovo, dal reggente la Real Cancelleria, dal consigliere capo della città dai prefetti dei quattro collegi, dal censore, dall'assessore e dal segretario. 

Con i nuovi ordinamenti del 27 settembre del 1842, che raccolsero i diversi miglioramenti introdotti nel tempo, si introdussero delle innovazioni connesse all'accresciuto numero delle cattedre e al mutato indirizzo dell'insegnamento. Fu ripristinata la carica di rettore, ora nominato dal sovrano tra cinque soggetti proposti dal Magistrato. All'organo collegiale vennero aggregate le figure dell'intendente generale per la contabilità e le materie amministrative e l'ispettore generale delle scuole elementari per gli affari ad esse relativi. Con la perdita dell'autonomia, in seguito alla fusione col Piemonte del 1848, vennero estese anche alla Sardegna le norme vigenti negli stati di terraferma in materia di studi. Con le regie patenti del 30 novembre 1847 venne istituita la Segreteria di Stato per l'istruzione pubblica e sancita la soppressione del Magistrato, che continuò però ad operare fino all'ottobre del 1848, quando venne pubblicato il nuovo ordinamento sulla pubblica istruzione (decreto Boncompagni), che dispose l'affidamento del governo dell'Università a un Consiglio universitario composto da membri eletti su designazione delle facoltà e da altri nominati dal sovrano.

Seguirono altre tappe legislative fondamentali, quali la legge 22 giugno 1857 col successivo regolamento che diede inizio a una serie di riforme strutturali e organizzative: furono aboliti i consigli universitari e i loro compiti affidati ai rettori e, per le parti di competenza, ai consigli di facoltà. Seguì la legge organica del 13 novembre 1859 (legge Casati) e relativo regolamento con cui venne rinnovata profondamente tutta la materia della pubblica istruzione e sulla quale per lungo tempo si basò l'ordinamento dell'Università. E' del 31 luglio 1862 la legge, detta legge Matteucci, che stabilì l'affidamento della direzione amministrativa e disciplinare al Consiglio accademico, organismo collegiale composto dal rettore e dai presidi delle facoltà. La stessa legge collocò l'ateneo cagliaritano fra le Università minori sulla base dello stipendio assegnato ai docenti. Per ottenere il pareggiamento con le Università di primo grado, raggiunto però solamente nel 1902, già nel 1889 fu formalmente istituito un Consorzio universitario di cui facevano parte anche Provincia e Comune, chiamati a contribuire, in parti uguali, alla formazione di un fondo economico annuale. 

Il riordino dell'archivio storico è in fase di conclusione; è stato finanziato dalla Regione autonoma della Sardegna e dall'Università degli studi di Cagliari ed ha interessato gli atti che giacevano accatastati disordinatamente in diversi locali dell'ateneo, frammisti a materiale bibliografico e a documentazione recente. In assenza di ordinamenti precedenti, i documenti sono stati riordinati sulla base delle diverse funzioni svolte dall'istituzione. Gli atti del carteggio amministrativo sono stati ordinati separatamente e nel rispetto della classificazione originaria. l'unico scarto di cui si ha notizia risale al 1978 ed ha riguardato materiale (modulistica, domande e minute di certificati, libretti) databile tra il 1925 e il 1977. E' stata eseguita la microfilmatura di gran parte del materiale.